A18 – Extinktion und Rekonsolidierung klassisch konditionierter anti-proliferativer und anti-metabolischer Effekte: Mechanismen und klinische Relevanz
Manfred Schedlowski, Martin Hadamitzky
Aufbauend auf unserem etablierten Geschmacksaversionsparadigma mit dem Calcineurin-inhibitor Cyclosporin A, werden wir die Extinktions- und Rekonsolidierungprozesse der gelernten Immunantwort bei Substanzen mit unterschiedlichen immunopharmakologischen Wirkprofilen untersuchen (Rapamycin, Methotrexate). Wir werden mittels DREADDs die an diesen Prozessen beteiligten Hirnstrukturen identifizieren und die potenzielle klinische Relevanz der gelernten Immunantwort anhand eines bei der Ratte etablierten Tumormodells sowie eines Modells für chronisch entzündliche Autoimmunerkrankungen überprüfen.
Leitfragen des Projekts A18:
- Sind gelernte Immunantworten beschränkt auf Calcineurin Inhibitoren wie CsA oder läuft eine Konditionierung mit Arzneimitteln, die über andere Signaltransduktionswege vermittelt werden, wie RAPA oder MTX, über ähnlichen Mechanismen ab?
- Welche Bereiche des Gehirns sind an den Lern- und Extinktionsprozessen konditionierter immunpharmakologischer Effekte beteiligt?
- Kann die Extinktion der erlernten immunpharmakologischen Wirkungen von RAPA und MTX gehemmt werden, indem sub- oder niedrig-therapeutische Arzneimitteldosen während des Abrufs der konditionierten Reaktion als Gedächtnisstütze gleichzeitig mit dem CS verabreicht werden?
- Sind verhaltenskonditionierte anti-proliferative (RAPA) und anti-metabolische Effekte (MTX) bei Krankheitsverläufen in Tiermodellen für Tumorwachstum und entzündliche Autoimmunerkrankungen induzierbar und somit von klinischer Relevanz?
Martin Hadamitzky
Projektleiter A18Universität Duisburg-Essen
Laura Heiß-Lueckemann
Postdoc A18Universität Duisburg-Essen
Manfred Schedlowski
Projektleiter A18Universität Duisburg-Essen
Marie Jakobs
Doktorandin A18Universität Duisburg-Essen
10 projektrelevante Publikationen
Hadamitzky M, Bösche K, Engler A, Schedlowski M, Engler H (2015) Extinction of conditioned taste aversion is related to the aversion strength and associated with c-fos expression in the insular cortex. Neuroscience. 303: 34–41.
Hadamitzky M, Bösche K, Wirth T, Buck B, Beetz O, Christians U, Schniedewind B, Lückemann L, Güntürkün O, Engler H, Schedlowski M (2016) Memory-updating abrogates extinction of learned immunosuppression. Brain Behav Immun. 52: 40–48.
Hadamitzky M, Engler H, Schedlowski M (2013) Learned immunosuppression: extinction, renewal, and the challenge of reconsolidation. J Neuroimmune Pharmacol. 8(1): 180–188.
Hadamitzky M, Orlowski K, Schwitalla JC, Bösche K, Unteroberdorster M, Bendix I, Engler H, Schedlowski M (2016) Transient inhibition of protein synthesis in the rat insular cortex delays extinction of conditioned taste aversion with cyclosporine A. Neurobiol Learn Mem. 133: 129–135.
Lückemann L, Bösche K, Engler H, Schwitalla J-C, Hadamitzky M, Schedlowski M (2016) Pre-exposure to the unconditioned or conditioned stimulus does not affect learned immunosuppression in rats. Brain Behav Immun. 51: 252–257.
Pacheco-Lopez G, Niemi M-B, Kou W, Harting M, Fandrey J, Schedlowski M (2005) Neural substrates for behaviorally conditioned immunosuppression in the rat. J Neurosci. 25(9): 2330–2337.
Pacheco-Lopez G, Riether C, Doenlen R, Engler H, Niemi M-B, Engler A, Kavelaars A, Heijnen CJ, Schedlowski M (2009) Calcineurin inhibition in splenocytes induced by pavlovian conditioning. FASEB J. 23(4): 1161–1167.
Schedlowski M, Enck P, Rief W, Bingel U (2015) Neuro-Bio-Behavioral Mechanisms of Placebo and Nocebo Responses: Implications for Clinical Trials and Clinical Practice. Pharmacol Rev. 67(3): 697–730.
Schedlowski M, Pacheco-Lopez G (2010) The learned immune response: Pavlov and beyond. Brain Behav Immun. 24(2): 176–185.
Tuerkmen A, Bösche K, Lückemann L, Engler H, Schedlowski M, Hadamitzky M (2016) Rats taste-aversive learning with cyclosporine a is not affected by contextual changes. Behav Brain Res. 312: 169–173.