A01 A02 A03 A04 A05 A06 A07 A09 A10 A11 A12 A13 A14 A18 A19 A21 F01 F02 INF Ö

8 übergreifende Hypothesen – Grundlage unserer Forschung

H1: Sowohl die erlernte Inhibition als auch das Vergessen charakterisieren das Extinktionslernen als parallele Ereignisse.

H2: Appetitliche und aversive Extinktionsverfahren unterscheiden sich weniger auf der Verhaltensebene, können aber dennoch auf neuronaler Ebene erheblich variieren. Die spezifische biologische Bedeutung von CS und US beeinflusst das erregende und hemmende Lernen, einschließlich der Extinktionswirksamkeit.

H3: Die Unterscheidung zwischen Hinweisen und Kontext wird gelernt. Dieses Lernen erfordert den Hippocampus, da er Erinnerungen an vergangene Erfahrungen speichert. Präfrontale Mechanismen interagieren mit dem Hippocampus, um diese kontextabhängigen Erfahrungen in Verhalten zu übersetzen.

H4: Sensorische kortikale Felder zeigen ähnliche Extinktions-Lerneigenschaften wie die BLA. Diese kortikalen Felder modulieren auch ihre striatalen Territorien in ähnlicher Weise wie die BLA ihre entsprechenden CEA-Segmente moduliert. Während der Extinktion verändern sich also die Aktivitätsmuster sowohl in den sensorischen Kortikalbereichen als auch in den entsprechenden dorsalen Striatusterritorien.

H5: Das Kleinhirn ist Teil des neuronalen Schaltkreises, der den verschiedenen Aspekten der Extinktion zugrunde liegt, einschließlich kontextbezogener Prozesse, konditionierter Angst und Sicherheit sowie aller anderen Formen des assoziativen Lernens.

H6: Neuroendokrine und immunologische Aktivierung wirken sich in unterschiedlicher Weise auf die Konsolidierung der Extinktion und deren Abruf aus. Diese Effekte werden durch die aufgabeninduzierte emotionale Erregung und den Kontext weiter moduliert. Die zugrundeliegenden Mechanismen beinhalten spezifische Veränderungen im Extinktionsnetzwerk und gelten auch für erlernte Immunreaktionen.

H7: Das Verständnis der interindividuellen Variabilität und der entwicklungsbedingten Veränderungen der Lern- und Extinktionswirksamkeit ist von entscheidender Bedeutung. Beeinträchtigte Extinktion trägt zur Pathologie und/oder zu klinisch relevanten Markern bei gesunden Personen bei.

H8: Aktive Vermeidung wirkt sich über andere Mechanismen auf Furchtreaktionen aus als Extinktionslernen. Sie wirkt der Wirksamkeit des Extinktionslernens entgegen, indem sie die Vorhersagefehler verringert, die ansonsten die Haupttriebkraft des Extinktionslernens sind.

+ 3 Hypothesen der Fokusgruppe zu „Learning Dynamics" (F01)

+ 5 Hypothesen der Fokusgruppe zu „Neuroimaging and Genetics" (F02)

L1: Dasselbe Modell berücksichtigt die Dynamik des Erwerbs und der Extinktion in verschiedenen Lernparadigmen und bei verschiedenen Arten. Unterschiedliche Parametereinstellungen im Modell, wie z. B. die Lernraten, erklären die Variabilität zwischen Individuen, Arten und Paradigmen.

L2: Die trial-by-trial Dynamik des Verhaltens und der psychophysiologischen Variablen erhöht (inhibitorisches Lernen) und verringert (Vergessen) die assoziative Stärke während der Extinktion.

L3: Die Kontextabhängigkeit wird erlernt, da der US nicht nur mit dem diskreten CS, sondern auch mit diffusen Kontextinformationen assoziiert wird.

N1: Funktionelle und strukturelle Konnektivität des Extinktionsnetzwerks ermöglichen die Vorhersage interindividueller Unterschiede in der Wirksamkeit des Extinktionslernens in verschiedenen Paradigmen (H7).

N2: Die Extinktion von appetitivem und aversivem Lernen beruht auf teilweise unterschiedlichen funktionellen und strukturellen Konnektivitätsmustern (H2).

N3: Das Kleinhirn zeigt eine ausgeprägte funktionelle und strukturelle Konnektivität mit anderen Bereichen des Extinktionsnetzwerks. Konnektivitätsmuster verschiedener Kleinhirnsubregionen spielen eine spezifische Rolle für verschiedene Aspekte der Extinktion (H5).

N4: Die funktionelle und strukturelle Konnektivität des Extinktionsnetzwerks ist bei Patienten mit gestörter Extinktion systematisch verändert (Phobie, chronische Schmerzen, Kleinhirnläsionen; H7).

N5: Genetische Variabilität sagt interindividuelle Unterschiede in der funktionellen und strukturellen Konnektivität des Extinktionsnetzwerks voraus.

Die 7 Hypothesen der ersten Förderperiode:

Hier findet sich ein detaillierterer Überblick über die 7 Hypothesen aus der ersten Förderperiode. Eine fachliche Beschreibung findet sich hier >>

1

Quick and easy: 
Während des Extinktionslernens vergessen wir nicht nur die alte Errinnerung, sondern unterdrücken diese auch aktiv.

Extinktionslernen beinhaltet sowohl eine Löschung der ursprünglichen Assoziation als auch das Neulernen einer Inhibition:

Diese in der Forschung umstrittene Annahme soll im SFB 1280 sowohl mit Einzelzellableitungen im Tierexperiment als auch durch Tiefenableitungen aus dem menschlichen Cortex sowie mit behavioralen Studien untersucht werden. Bei Einzelzellableitungen mit paralleler optogenetischer Manipulation erwarten wir z. B. dass (in teilweise unterschiedlichen Hirnregionen) während der gleichen Versuchsphase einzelne Neuronen aufhören, auf den konditionierten Reiz zu reagieren, während andere Zelltypen anfangen, auf das Ausbleiben des unkonditionierten Reizes zu antworten. >>

Extinktionslernen aversiver und appetitiver Assoziationen äußern sich im Verhalten ähnlich, sind aber neurobiologisch partiell distinkt:

Extinktionslernen wird äußerst erfolgreich mit dem Furchtkonditionierungsparadigma untersucht (z. B. im SFB-TRR 58). Doch Extinktionslernen ist nicht nur eine Domäne aversiver Assoziationen, sondern funktioniert bei appetitiven Reizen sehr ähnlich. Dadurch ist man verführt zu glauben, dass auch die neurobiologischen Mechanismen des Extinktionslernen aversiver und appetitiver Assoziationen identisch sind. Sehr wahrscheinlich ist das aber nicht vollständig der Fall. Z. B. spielt das Endocannabinoid-System primär beim Extinktionslernen aversiver aber nicht appetitiver Assoziationen eine Rolle. Auch das dopaminerge System und ein Teil der Projektionsmuster amygdalärer Neuronen zeigen deutliche Unterschiede zwischen der Verarbeitung aversiver und appetitiver Reize und Konditionierungen. Vor allem bei der Therapie der Drogensucht ist ein größeres Detailwissen über die neurobiologischen Mechanismen der Extinktion appetitiver Reize dringend notwendig. >>

2

Quick and easy: 
Ob wir etwas Schlechtes oder Gutes vergessen, scheint für uns im Alltag vollkommen gleich. Doch in unserem Gehirn finden je nach dem andere Prozesse statt.

3

Quick and easy: 
Wenn wir etwas lernen, spielt unsere Umgebung eine zentrale Rolle. Auch wenn der Kontext nicht Teil des eigentlichen Lernprozesses ist, hat er einen starken Einfluss auf diesen.

Kontextreize sind Stimuli, die nur schwach mit dem unkonditionierten Reiz assoziiert sind und durch die Interaktion zwischen Präfrontalcortex und Hippocampus das Verhalten kontrollieren:

Meist wird angenommen, dass Kontextreize (z. B. Autoverkehr) eine andere Natur besitzen als die konditionierten Stimuli (z. B. Reifenquietschen). Wir halten das für falsch und gehen stattdessen davon aus, dass der Unterschied zwischen diesen zwei Reizkategorien nur in ihrer Assoziationsstärke und ihrer zeitlichen Struktur liegt. Wegen dem letzteren Punkt werden Kontextreize entsprechend unserer Hypothese auch primär im Hippocampus kodiert. Um diese Hypothese zu stützen sind tierxperimentelle Einzelzellableitungen mit optogenetischer Manipulation während Extinktionsversuchen, maßgeschneiderte Verhaltensexperimente am Menschen sowie theoretisch-neurowissenschaftliche Untersuchungen mit lernenden Robotern geplant. >>

Schematische Darstellung der Lage der Amygdala im Gehirn.

Die Amygdala ist ein spezialisiertes corticostriatales System:

Vorherige Studien stellten fest, dass die Amygdala keine natürliche Entität ist, sondern aus einer pallialen, Cortex-ähnlichen und einer striatalen, Basalganglien-äquivalenten Region zusammengesetzt ist. Diese Einsicht hat immense Implikationen, da wir dann erwarten könnten, dass wir bei Extinktionsexperimenten Amygdala-äquivalente Kodierungsprozesse in corticostriatalen Schaltkreisen erwarten müssen. Diese Hypothese wird von praktisch allen Teilprojekten untersucht, die mit Einzellableitungen bei Tiermodellen, Tiefenableitungen beim Menschen, sowie Bildgebungsverfahren arbeiten. >>

4

Quick and easy: 
Die Amygdala sitzt tief im Gehirn und ist bekannt als unser emotionales Zentrum. Neue Erkenntnisse zeigen, dass sie sich aus mehreren Bereichen zusammensetzt. 

5

Quick and easy: 
Die Amygdala bildet
zusammen mit unserer zentralen Kontrolleinheit, dem präfrontalen Kortex, sowie unserem Erinnerungszentrum, dem Hippocampus, das Vergessensnetzwerk in unserem Gehirn. Neue Erkenntnisse zeigen jedoch, dass auch andere Teile des Gehirns wie etwa das Cerebellum (lila) in diesem Prozess mitspielen.

Das neurale Extinktionsnetzwerk ist erheblich größer als die Trias aus Amygdala, Hippocampus und Präfrontalcortex:

Bereits in Hypothese 4 wurde argumentiert, dass weite Teile des corticostriatalen Systems wahrscheinlich am Extinktionsgeschehen partizipieren. Eine wichtige weitere Struktur ist das Cerebellum, welches wahrscheinlich sowohl das Erlernen des Kontextes moduliert als auch bei der Extinktion der gelernten Reaktion zentral ist. Es ist lange bekannt, dass das Kleinhirn auch ein Speicherplatz gelernter Assoziationen ist. Seine Rolle bei der Extinktion, insbesondere von gelernter Furcht, ist bisher so gut wie nicht untersucht. Es gibt erste Belege, dass der cerebelläre Cortex vor allem beim Löschen von Assoziationen eine wichtige Rolle spielt. Im SFB 1280 sollen diese Überlegungen mit hochauflösenden Bildgebungsstudien an Kontrollpersonen und Patienten mit Kleinhirnerkrankungen als auch durch nicht-invasive Hirnstimulationsparadigmen untersucht werden. Zudem werden in einem SFB-eigenen Konsortium auch alle anderen Bildgebungsprojekte cerebelläre Aktivierungsmuster während diverser Extinktionsstudien auswerten. >>

Lange Zeit bekannt als das Extinktionsnetzwerk: Amygdala (rot), Hippocampus (blau) und PFC (gelb)

Zentral für die hormonelle Beeinflussung unserer Kognition:

Hypothalamus (pink) – Hypophysen (blau) – Nebennieren (grün) – Achse

Neuroendokrine und immunologische Prozesse sind Teil des Extinktionsgeschehens:

Es ist bekannt, dass unterschiedliche Transmittersysteme wie Dopamin, Noradrenalin und Serotonin eine wichtige Rolle beim Extinktionslernen spielen. Daher sind diese Transmittersysteme Teil des SFB-Forschungsprogramms, wobei vor allem das serotonerge Systeme mit komplexen optogenetischen Verfahren untersucht werden soll. Ein Schwerpunkt im SFB 1280 liegt zudem auf Untersuchungen der Stress-induzierten Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrindenachse sowie des sympathischen Nervensystems. Diese Systeme haben differentielle Wirkungen auf die Konsolidierung und den Abruf von Gedächtnisinhalten und werden von mehreren experimentalpsychologischen und bildgebungsbasierten Projekten erforscht. Zudem ist das Immunsystem konditionierbar und somit eine essentielle Komponente der Lernprozesse, die dem Extinktionslernen zugrunde liegen. Auch dieser Aspekt wird sowohl an Versuchspersonen als auch tierexperimentell untersucht. >>

6

Quick and easy: 
Nicht nur unsere Nerven (Neuronen) beeinflussen, wie wir vergessen, genau so wichtig für diesen Prozess sind unsere Hormone. Hormone und Stress hängen stark miteinander zusammen. Wer schonmal einen Blackout aufgrund hoher Aufregung erlebt hat, weiß z.B. genau, wie sich Cortisol auf unser Gedächtnis auswirken kann.

7

Quick and easy: 
Unser aller Gehirn ist genauso unterschiedlich wie der Rest unseres Körpers und verschiedene Teile des Gehirns altern schneller als andere. Wie diese Unterschiede beeinflussen, wie wir lernen, vergessen und erinnern, wollen wir im SFB 1280 herausfinden.

Strukturspezifische Hirnreifungsgeschwindigkeiten sowie individuelle Variationen im Extinktionslernen erzeugen unterschiedliche Konditionierungs- und Pathologiemuster:

Die Amygdala reift schneller als der Hippocampus. Das könnte dazu beitragen, dass bei sehr kleinen Kindern das Extinktionslernen primär aus einer Löschung der alten Assoziationen besteht, während später in eine gelernte Hemmung dazukommt. Zudem kann die Untersuchung der Konditionierbarkeit von Individuen eventuell Unterschiede im Extinktionsgeschehen, z. B. bei Schmerzkonditionierungen, vorhersagen. Mehrere Arbeitsgruppen, die auf entwicklungspsychologische, neurologische und klinisch-therapeutische Ansätze spezialisiert sind, testen diese Hypothese. Dazu gehört auch, dass in einem Projekt eine Expositionstherapie im Scanner stattfinden soll, um die neuralen Korrelate des Extinktionslernens bei der Verhaltenstherapie zu untersuchen. >>

Quellen

Hadamitzky, M., Engler, H., and Schedlowski, M. (2013). Learned immunosuppression: extinction, renewal, and the challenge of reconsolidation. J. Neuroimmune Pharm. 8: 180–188.

Marsicano, G., Wotjak, C.T., Azad, S.C., Bisogno, T., Rammes, G., Cascio, M.G., Hermann, H., Tang, J., Hofmann, C., Zieglgänsberger, W., Di Marzo, V., and Lutz, B. (2002). The endogenous cannabinoid system controls extinction of aversive memories. Nature, 418: 530–534.

Medina, J.F., Nores, W.L., and Mauk, M.D. (2002). Inhibition of climbing fibres is a signal for the extinction of conditioned eyelid responses. Nature, 416: 330–333.

Swanson, L.W. and Petrovich, G.D. (1998). What is the amygdala? Trends Neurosci. 21: 323–331.

Wolf, O.T. (2017). Stress and Memory Retrieval: Mechanisms and Consequences. Curr. Opin. Behav. Sci. 14: 40–46.